Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad 7

Jak odkryliśmy u myszy, zaobserwowaliśmy akumulację lipidów w krezkowych węzłach chłonnych u trzech z sześciu uśmierconych samic małp w tygodniu 14 i u jednej z czterech samic małp, które przeszły 15-tygodniowy okres rekonwalescencji. Nie zaobserwowaliśmy żadnej takiej limfadenopatii u samców małp. W badaniu z udziałem pięciu otyłych rezusów z dyslipidemią cztery z tych, które otrzymały REGN1001 miały względny spadek od linii bazowej o 60% w krążących poziomach triglicerydów, które osiągnęły najniższy poziom w ciągu 2 dni po podaniu leku (Figura 2C). Względna redukcja była jeszcze bardziej wyraźna u pojedynczej małpy, która miała wyjściowy poziom triglicerydów w osoczu ponad 1500 mg na decylitr (16,9 mmol na litr) (Figura 2D). U tej małpy leczenie za pomocą REGN1001 zmniejszyło poziomy triglicerydów o ponad 95%, do średniej (. SE) o 76 . 14 mg na decylitr (0,86 . 0,16 mmol na litr), która jest zbliżona do normalnego zakresu poziomów triglicerydów we krwi. Małpy rezus.33 Redukcja triglicerydów w osoczu u pozostałych czterech małp była utrzymywana przez 28 dni, zanim poziomy powróciły do poziomów wyjściowych (Figura 2C).
Inne ustalenia kliniczne u przewoźników
Nasze odkrycia w modelach leczenia przedklinicznego skłoniły nas do oceny ludzi niosących inaktywujące mutacje w ANGPTL4 w celu ustalenia, czy istniały dowody objawów klinicznych imitujących jelitową i krezkową limfadenopatię obserwowaną u myszy i naczelnych innych niż człowiek leczonych przeciwciałem ANGPTL4. Przeanalizowaliśmy zidentyfikowalne dane z elektronicznych kart zdrowia dla uczestników noszących E40K i inne mutacje inaktywujące w ANGPTL4 w celu uzyskania informacji na temat chorób jamy brzusznej lub innych chorób limfatycznych (Tabela S8 w Dodatku Uzupełniającym). (Pełny opis cech klinicznych, stanu życiowego i listy problemów oraz kodów diagnostycznych dla homozygot K40 znajduje się w Tabeli S9 Dodatku Uzupełniającego.) Nie zaobserwowaliśmy żadnej znaczącej różnicy między uczestnikami w stawkach kodów diagnostycznych dla zaburzenia limfatyczne brzucha, które odnotowano u z 17 homozygotów E40K (5,9%), 5 z 75 heterozygot z mutacjami inaktywującymi (6,7%), 154 z 1661 heterogotów E40K (9,3%) i 3831 z 41 777 bez nośności (9,2%). Podobnie nie zaobserwowaliśmy znaczącej różnicy w częstości wpisów kodów diagnostycznych dotyczących puchliny brzusznej, zapalenia otrzewnej, złego wchłaniania, dyskomfortu w jamie brzusznej lub biegunki.
Dyskusja
Poprzez sekwencjonowanie egzonów ANGPTL4 w próbkach uzyskanych od 42 930 uczestników populacji badania DiscovEHR, zidentyfikowaliśmy ponad 1600 uczestników, którzy byli heterozygotyczni i 17, którzy byli homozygotyczni pod względem wariantu E40K, który, jak wykazano, blokuje hamowanie LPL przez ANGPTL4. 24 Ponadto odkryliśmy 13 mutacji, które według przewidywań dezaktywowały jeden allel ANGPTL4. E40K i inne mutacje inaktywujące w ANGPTL4 były związane ze zmniejszonym poziomem triglicerydów w surowicy i zwiększonym poziomem cholesterolu HDL. Homozygoty miały liczbowo niższe poziomy triglicerydów i wyższe poziomy cholesterolu HDL niż heterozygoty, co sugeruje efekt geno-dawkowy wariantu na te cechy.
Wcześniejsze badania wykazały, że wariant E40K jest związany ze zmianami poziomu trójglicerydów i cholesterolu HDL, 17-19, ale istnieją sprzeczne twierdzenia dotyczące wpływu inaktywacji mutacji w ANGPTL4 na ryzyko choroby wieńcowej
[patrz też: cyjanokobalamina, fitamina, pracownia emg ]

Powiązane tematy z artykułem: cyjanokobalamina fitamina pracownia emg