Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad 8

W tym badaniu odkryliśmy, że obecność wariantu E40K wiązała się z 19% niższym ryzykiem choroby wieńcowej niż ryzyko wśród homozygot E40. Ponadto odkryliśmy, że inne rzadkie nowe mutacje, które przewidywały dezaktywację jednego allelu ANGPTL4, również wiązały się ze zmniejszonym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej. W czasie poszukiwania wariantów kodujących związanych z chorobą wieńcową opisywanych obecnie w Journal, Stitziel i współpracownicy34 stwierdzili podobne zmniejszenie ryzyka choroby wieńcowej u pacjentów z E40K i innymi mutacjami inaktywującymi ANGPTL4. Wyniki te dostarczają niezależnych dowodów allelicznych, że genetyczna utrata funkcji ANGPTL4 zapewnia korzystne profile lipidowe i ochronę przed chorobą wieńcową. Stwierdziliśmy, że hamowanie przeciwciał monoklonalnych ANGPTL4 u myszy i naczelnych innych niż człowiek obniża poziomy triglicerydów – odkrycie zgodne z wynikami u myszy z niedoborem Angptl415,32 – co dostarcza dodatkowych dowodów na to, że modulacja ANGPTL4 wpływa na metabolizm trójglicerydów. Kilka mechanizmów może łączyć utratę funkcji ANGPTL4 z ochroną przed miażdżycową chorobą wieńcową. Przez całe życie, genetycznie zdeterminowane obniżenie poziomu triglicerydów może zmniejszyć obciążenie aterogennymi lipoproteinami bogatymi w triglicerydy. Jednak wielkość zmniejszenia ryzyka choroby niedokrwiennej serca w wyniku E40K i innych mutacji inaktywujących może być większa, niż można się było spodziewać po samym działaniu triglicerydów, biorąc pod uwagę wcześniejsze obserwacje zmniejszenia o około 0,7 do 0,8% ryzyka względnego dla każdej genetycznie związanej redukcji wynoszącej mg na decylitr (0,01 mmol na litr) w poziomie triglicerydów. Nie można wykluczyć wpływu podwyższonego poziomu cholesterolu HDL na ryzyko choroby niedokrwiennej serca, chociaż pojawiające się dowody sugerują, że pewne mechanizmy zmiana cholesterolu HDL może nie wpływać na ryzyko choroby niedokrwiennej serca.35 Rodzaje cholesterolu nie-HDL, które są epidemiologicznie powiązane z chorobą wieńcową, 36 mogą również pośredniczyć w widocznym związku między obecnością E40K lub innymi mutacjami inaktywującymi w ANGPTL4 i chorobą wieńcową, którą obserwowano w naszym badaniu.
Nasze dane wspierają ANGPTL4 jako cel terapeutyczny do hamowania przez przeciwciało lub inny mechanizm zmniejszający ryzyko chorób sercowo-naczyniowych u ludzi. Z drugiej strony, dane z naszych badań na myszach otrzymujących dietę wysokotłuszczową lub na otyłych małpach również budzą poważne obawy dotyczące tego, czy hamowanie ANGPTL4 będzie skutkować limfadenopatią brzuszną wtórną do gromadzenia ziarnistych lipidów, jak już wcześniej zgłoszono. nie jest jasne, czy antagonizm terapeutyczny ANGPTL4 będzie miał podobny wpływ na ludzi. Nosiciele E40K (w tym homozygot) lub inne mutacje inaktywujące w ANGPTL4 nie wykazywali zwiększonej liczby limfadenopatii brzusznej lub innych zaburzeń brzusznych, jak określono na podstawie elektronicznej dokumentacji medycznej. Potencjał do ponownego kontaktu i zgody na dodatkowe fenotypowanie kliniczne homozygot E40K i nosicieli innych mutacji inaktywujących wspomaganych przez współpracę DiscovEHR daje wyjątkową okazję do zbadania tego problemu
[patrz też: chirurgiczne usuwanie ósemek, chirurgiczne usuwanie ósemek uzależnień, chirurgiczne usuwanie ósemek łysienia ]

Powiązane tematy z artykułem: chirurgiczne usuwanie ósemek osteopatia Warszawa prometazyna