Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad

Poszukiwaliśmy dodatkowych dowodów allelicznych na efekty genetycznej inaktywacji ANGPTL4 poprzez zbadanie związków nowych rzadkich, inaktywujących mutacji w ANGPTL4 z poziomami lipidów i chorobą wieńcową. Na koniec zbadaliśmy, czy hamowanie przeciwciał przeciw Angptl4 miało podobny wpływ na metabolizm lipidów w modelach naczelnych mysich i nieludzkich. Metody
Przestudiuj badanie
Badania nad genetyką człowieka przeprowadzono w ramach projektu DiscovEHR Centrum Genetyki Regeneron i Systemu Zdrowia Geisinger. Badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję do spraw opinii w systemie opieki zdrowotnej Geisinger. Centrum Genetyki Regeneron sfinansowało zbieranie próbek do badań, generowanie danych dotyczących sekwencji oraz analizę danych klinicznych i sekwencji. Trzej pierwsi i ostatni trzej autorzy gwarantują dokładność i kompletność danych i wszystkich analiz. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę.
Uczestnicy, pomiary kliniczne i definicje chorób
Populacja dla badania genetyki człowieka DiscovEHR, którą analizowaliśmy w tym badaniu, obejmowała pierwszych 42 930 autorów, głównie pochodzenia europejskiego, z inicjatywy MyCode Community Health Initiative w Geisinger Health System. Od 2007 do 2015 r. Rekrutowaliśmy uczestników z ambulatoryjnej podstawowej opieki zdrowotnej i klinik specjalistycznych oraz z laboratorium cewnikowania serca, a także pacjentów, którzy zostali skierowani do chirurgii naczyniowej bariatrycznej lub jamy brzusznej. Wyodrębniliśmy kliniczne pomiary laboratoryjne, kody diagnozy chorób z Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób, Dziewiąta Rewizja (ICD-9), informacje o historii leków i kody procedur z elektronicznych kart zdrowia, które obejmowały medianę 15 lat opieki klinicznej.
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka kliniczna 42 930 uczestników badania. Kody diagnozy oparte na ICD-9 zostały przekształcone w kliniczne kategorie chorób. Rozpoznania oparte na ICD-9 wymagały jednego lub więcej z następujących elementów: wprowadzenie listy kodów diagnozy, kodu diagnostycznego hospitalizacji z wypisu ze szpitala lub kodu diagnozy spotkania, wprowadzonego dla dwóch oddzielnych wizyt ambulatoryjnych w oddzielnych dniach kalendarzowych. Opracowaliśmy dodatkowe fenotypowe definicje choroby wieńcowej, nadciśnienia i cukrzycy typu 2, aby uchwycić przypadki o większej specyficzności (Tabela 1). Kontrole bez choroby tętnic wieńcowych zdefiniowano jako uczestników, którzy nie mieli żadnych kryteriów przypadku ani pojedynczego testu lub kodu diagnozy listy problemów wskazującego na chorobę wieńcową.
Obliczyliśmy wartości mediany dla seryjnie zmierzonych cech laboratoryjnych i antropometrycznych, w tym poziomu cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), cholesterolu HDL i triglicerydów, a także wskaźnika masy ciała dla wszystkich uczestników z dwoma lub więcej pomiarami w elektroniczne zapisy zdrowotne po usunięciu wartości, które prawdopodobnie były fałszywe (tj.> 3 SD od wartości mediany wśród uczestników). Poziom cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL skorygowano o stosowanie leków zmieniających lipidy, dzieląc odpowiednio 0,8 i 0,7, aby oszacować wartości lipidowe przed leczeniem na podstawie średniej redukcji cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL przy średniej dawce statyny. 20 poziomów cholesterolu HDL i trójglicerydów nie zostało skorygowanych o stosowanie leków zmieniających lipidy.
Sekwencjonowanie ANGPTL4
Wyodrębniliśmy dane sekwencji dla ANGPTL4 z sekwencji exome wygenerowanych i przetworzonych w Regeneron Genetics Center przy użyciu protokołów opisanych w sekcji Metody w Dodatkowym dodatku, dostępnym z pełnym tekstem tego artykułu pod adresem
[hasła pokrewne: pirymetamina, bezdechy nocne leczenie, cyklopiroksolamina ]

Powiązane tematy z artykułem: bezdechy nocne leczenie cyklopiroksolamina pirymetamina