Leczenie zakażeń HCV przez celowanie w mikroRNA

Stabilność i rozmnażanie wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) zależy od funkcjonalnej interakcji między genomem HCV a mikroRNA-122 wyrażanym w wątrobie (miR-122). Miravirsen jest zablokowanym antysensownym oligonukleotydem DNA o zmodyfikowanym kwasie nukleinowym, który sekrecjonuje dojrzały miR-122 w wysoce stabilnym heterodupleksie, hamując w ten sposób jego funkcję. Metody
W tym badaniu fazy 2a w siedmiu międzynarodowych ośrodkach ocenialiśmy bezpieczeństwo i skuteczność miravirsenu u 36 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV genotypem 1. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania pięciu cotygodniowych podskórnych wstrzyknięć miravirsenu w dawkach 3 mg, 5 mg lub 7 mg na kilogram masy ciała lub placebo przez okres 29 dni. Obserwowano je przez 18 tygodni po randomizacji.
Wyniki
Miravirsen powodował zależne od dawki zmniejszenie poziomów HCV RNA, które utrzymywały się po zakończeniu terapii aktywnej. W grupach miravirsenu średnie maksymalne obniżenie poziomu RNA HCV (log10 IU na mililitr) od wartości wyjściowej wynosiło 1,2 (P = 0,01) dla pacjentów otrzymujących 3 mg na kilogram, 2,9 (P = 0,003) dla osób otrzymujących 5 mg na kilogram, i 3,0 (P = 0,002) dla osób otrzymujących 7 mg na kilogram, w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,4 w grupie placebo. Podczas 14 tygodni obserwacji po leczeniu RNA HCV nie wykryto u jednego pacjenta w grupie 5 mg i u czterech pacjentów w grupie 7 mg. Nie zaobserwowaliśmy żadnych działań niepożądanych ograniczających dawkę i żadnych mutacji ucieczkowych w miejscach wiązania miR-122 genomu HCV.
Wnioski
Zastosowanie miravirsenu u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV genotypem wykazało przedłużone zależne od dawki obniżenie poziomów RNA HCV bez dowodów oporności na wirusy. (Finansowany przez Santaris Pharma, numer ClinicalTrials.gov, NCT01200420.)
Wprowadzenie
Około 170 milionów osób na całym świecie jest przewlekle zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) .1 Przewlekłe zakażenie HCV jest główną przyczyną marskości wątroby, niewydolności wątroby i raka wątrobowokomórkowego i jest wiodącym wskazaniem do transplantacji wątroby w wielu krajach zachodnich.2 Trwałe eradykacja zakażenia HCV wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem zachorowalności i umieralności z jakiejkolwiek przyczyny.3-5
Pomimo niedawnej rejestracji inhibitorów proteazy w leczeniu przewlekłego zakażenia HCV genotypem 1, obecne schematy leczenia pozostają zależne od podawania pegylowanego interferonu i rybawiryny przez 24 do 48 tygodni. 6 Tak więc terapia anty-HCV jest nadal związana z znaczne skutki uboczne. Ponadto istnieje ryzyko interakcji lekowych z udziałem cytochromu P-450 3A, oporności na leki, nieznanej trwałości odpowiedzi i zmniejszonej skuteczności wobec niektórych genotypów i podtypów HCV.
MikroRNA (miRNA) są małymi, endogennymi, niekodującymi RNA, które kierują potranskrypcyjną regulacją ekspresji genów przez wiązanie z miejscami częściowo komplementarnymi w obrębie 3 nieulegającego translacji regionu docelowego matrycowego RNA (mRNA), co skutkuje represyjną translacją lub martenylacją mRNA i degradacją.9 MiRNA zostały zaangażowane w regulację szerokiego zakresu ważnych procesów biologicznych, takich jak wzrost i różnicowanie komórek, czas rozwoju, apoptoza i modulacja odpowiedzi gospodarza na infekcję wirusową.
MicroRNA-122 (miR-122) jest wysoce obfitym miRNA ulegającym ekspresji w wątrobie i ma zasadnicze znaczenie dla stabilności i namnażania HCV RNA. 11,12 MiR-122 wiąże się z dwoma blisko położonymi miejscami docelowymi (S1 i S2) w silnie konserwowany region 5 nieulegający translacji genomu HCV, tworząc w ten sposób oligomeryczny kompleks miR-122-HCV, który chroni genom HCV przed degradacją nukleolityczną lub wrodzoną odpowiedzią odpornościową gospodarza. 12-14 Trzecie potencjalne miejsce wiążące miR-122 w 3 nieulegający translacji region genomu HCV wydaje się nie mieć żadnego znaczenia funkcjonalnego.11 Miejsca wiążące miR-122 są konserwatywne dla wszystkich genotypów i podtypów HCV.15 MiR-122 może zatem reprezentować cel gospodarza dla terapii antywirusowej.
Rysunek 1
[podobne: osteopatia Warszawa, difenhydramina, fitamina ]

Powiązane tematy z artykułem: difenhydramina fitamina osteopatia Warszawa