Kliniczne czynniki ryzyka, warianty DNA i rozwój cukrzycy typu 2 ad 6

Kombinacja wyjściowych czynników klinicznych i genetycznych przewidujących cukrzycę typu 2 w badaniach Malmö i Botni. Na podstawie rozkładu częstości alleli ryzyka określiliśmy niską genetyczną grupę ryzyka i grupę wysokiego ryzyka genetycznego jako kwintyl o najniższej (.8) i najwyższej (.12) liczbie alleli ryzyka (rysunek 1). w Dodatku Uzupełniającym). Zgodnie z oczekiwaniami więcej osób, u których zdiagnozowano cukrzycę niż osoby bez rozpoznania, miało wysokie ryzyko genetyczne (32,0% vs. 22,1%), co przełożyło się na wzrost ryzyka przyszłej cukrzycy o współczynnik 1,95 (95% przedział ufności [CI] 1,69 do 2,25; P = 2,5 x 10-20). Continue reading „Kliniczne czynniki ryzyka, warianty DNA i rozwój cukrzycy typu 2 ad 6”

Kliniczne czynniki ryzyka, warianty DNA i rozwój cukrzycy typu 2 ad 5

W najwyższym kwartylu BMI (31,8% vs. 5,1%) uzyskano iloraz szans 8,0 (95% CI, 5,71 do 11,19, P = 9,1 × 10-34). Panel D pokazuje częstość występowania cukrzycy typu 2 u nosicieli rosnącej liczby alleli ryzyka w 11 genach, które indywidualnie przewidywały przyszłe ryzyko cukrzycy typu 2 w odniesieniu do niskiego wydzielania insuliny. Nośniki o ponad 12 ryzykownych allelach i niskim wskaźniku dyspozycyjności (37,9% vs. 10,1%) miały iloraz szans 5,81 (95% CI, 3,18 do 10,61, P = 1,1 × 10-8). Continue reading „Kliniczne czynniki ryzyka, warianty DNA i rozwój cukrzycy typu 2 ad 5”

Kliniczne czynniki ryzyka, warianty DNA i rozwój cukrzycy typu 2 czesc 4

Wpływ wielkości genetycznego lub klinicznego czynnika ryzyka na ryzyko cukrzycy typu 2 obliczono na podstawie analizy regresji wieloczynnikowej, z uwzględnieniem wieku i płci, za pomocą kwadratu Nagelkerke R. Oceniliśmy wartość predykcyjną kombinacji alleli ryzyka (każda osoba mogła mieć 0, lub 2 z nich, łącznie 22) w 11 genach, które znacząco przewidywały ryzyko cukrzycy poprzez definiowanie przedmiotów z więcej niż 12 ryzykiem. allele (około 20%) jako osoby obarczone wysokim ryzykiem, a te z mniej niż 8 allelami ryzyka (około 20%) jako osoby niskiego ryzyka. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SPSS, wersja 14.0; PLINK (http://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/plink); i oprogramowanie Stata. Wyniki
Zachorowalność na cukrzycę
W badaniu MPP cukrzyca rozwinęła się u 2063 pacjentów (12,8%) podczas medianowego okresu obserwacji wynoszącego 24,8 lat, z najwyższym współczynnikiem konwersji (21,1%) u pacjentów z zaburzeniami poziomu glukozy na czczo lub z upośledzoną tolerancją glukozy w punkcie wyjściowym (Figura 1A ). Continue reading „Kliniczne czynniki ryzyka, warianty DNA i rozwój cukrzycy typu 2 czesc 4”

Kliniczne czynniki ryzyka, warianty DNA i rozwój cukrzycy typu 2 cd

Genotypowanie przeprowadzono z użyciem spektrometrii masowej z udziałem desorpcji i jonizacji laserowej wspomaganej matrycą czasu przelotu na platformie Massarray (Seąuenom) 23 dla rs7903146, rs1801282, rs5219, rs7754840 i rs10811661; z metodą allelicznego testu rozróżniania po projekcie na ABI 7900 (Applied Biosystems) dla rs4402960, rs9939609, rs10010131, rs1111875, rs864745, rs12779790, rs7961581, rs7578597, rs4607103 i rs10923931; oraz z testem specyficznym dla allelu (KASPar, KBioscience) dla rs13266634. Uzyskaliśmy średnią skuteczność powodzenia genotypowania ponad 95% i średnią dokładność genotypowania ponad 98% poprzez regenotypowanie 11% próbek przy użyciu platformy Sequenom. Wszystkie SNP były w równowadze Hardy ego-Weinberga (P> 0,001), z wyjątkiem rs864745 w genie JAZF1 (P = 0,001). Błędy genotypowania stanowią mało prawdopodobne wyjaśnienie tego odkrycia, ponieważ przy genotypowaniu 2416 próbek (15%) rs864745 przy użyciu dwóch różnych metod (dyskryminacja alleli na ABI7900 i Sequenom), współczynnik zgodności wynosił 98,7%. Analiza statystyczna
Zbadaliśmy zdolność predykcyjną czynników klinicznych i określonych polimorfizmów, które genotypowaliśmy jako czynniki ryzyka dla przyszłej cukrzycy typu 2, z wykorzystaniem analizy regresji logistycznej zastosowanej do następujących modeli: po pierwsze, model z wykorzystaniem jednowymiarowych klinicznych czynników ryzyka (z dostosowaniem do wieku i seks); po drugie, model wykorzystujący czynniki osobiste (wiek, płeć, wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy i BMI) oraz czynniki kliniczne (wiek, płeć, wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy, BMI i poziomy ciśnienia krwi, trójglicerydy i glikemia na czczo), jak stosowane przez Wilsona i in. Continue reading „Kliniczne czynniki ryzyka, warianty DNA i rozwój cukrzycy typu 2 cd”

Ocena genotypowa oprócz wspólnych czynników ryzyka dla przewidywania cukrzycy typu 2 cd

Dodaliśmy jeden SNP, rs689, w locus INS, który wcześniej uznaliśmy za powiązany z cukrzycą (P = 0,02) w badaniu Framingham Offspring Study. 23 Używając tych 18 SNP, skonstruowaliśmy wynik genotypu od 0 do 36 na podstawę liczby alleli ryzyka. Przeprowadzono genotypowanie przy użyciu iPLEX (Seąuenom) .24 Minimalna szybkość wywołania wyniosła 96,9%, średni współczynnik konsensusu z 254 duplikatów wyniósł 99,5%, a wszystkie SNP były w równowadze Hardy ego-Weinberga (P> 0,02) .25 Analiza statystyczna
Zastosowaliśmy modele mieszane, aby porównać średni wynik genotypu dla osób, u których cukrzyca rozwinęła się z wynikiem dla osób, u których cukrzyca nie rozwinęła się. Oszacowaliśmy skumulowaną częstość występowania cukrzycy poprzez podzielenie liczby osób, u których cukrzyca rozwinęła się pod koniec obserwacji w stosunku do całkowitej liczby osób zagrożonych. Wykorzystaliśmy połączone modele regresji logistycznej z uogólnionymi równaniami szacunkowymi w celu zbadania związku między wynikiem genotypu a ryzykiem rozwoju cukrzycy w ciągu 28 lat. Continue reading „Ocena genotypowa oprócz wspólnych czynników ryzyka dla przewidywania cukrzycy typu 2 cd”

Ocena genotypowa oprócz wspólnych czynników ryzyka dla przewidywania cukrzycy typu 2 ad

Po drugie, zapytaliśmy, czy informacja o genotypie może dodać do wiedzy o historii rodziny, która jest powszechnie uważana za reprezentującą ryzyko genetyczne. Na koniec zapytaliśmy, czy dodanie informacji genetycznej do informacji o czynnikach ryzyka, które są powszechnie mierzone podczas badania klinicznego w wieku dorosłym, poprawia przewidywanie ryzyka. Użyliśmy tego szkieletu do przetestowania zdolności panelu 18 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP), o których wiadomo, że wiążą się z ryzykiem cukrzycy w przewidywaniu nowych przypadków cukrzycy typu 2 w dużej, prospektywnie przebadanej kohorcie . Metody
Próbka do badań
Badanie Framingham Heart rozpoczęło się w 1948 r. Od zapisania się 5209 osób pochodzenia europejskiego, w wieku od 28 do 62 lat, zamieszkałych w Framingham w stanie Massachusetts; uczestnicy byli następnie badani co 2 lata. Continue reading „Ocena genotypowa oprócz wspólnych czynników ryzyka dla przewidywania cukrzycy typu 2 ad”

Ocena genotypowa oprócz wspólnych czynników ryzyka dla przewidywania cukrzycy typu 2

Wiele loci genetycznych było przekonująco związanych z ryzykiem cukrzycy typu 2. Sprawdziliśmy hipotezę, że znajomość tych loci pozwala lepiej przewidywać ryzyko niż sama wiedza na temat powszechnych fenotypowych czynników ryzyka. Metody
Genotypowaliśmy polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w 18 loci związanych z cukrzycą u 2377 uczestników badania Framingham Offspring. Stworzyliśmy wynik genotypu z liczby alleli ryzyka i zastosowaliśmy regresję logistyczną, aby wygenerować statystyki C wskazujące na stopień, w jakim wynik genotypu może dyskryminować ryzyko cukrzycy, gdy jest stosowany samodzielnie i oprócz klinicznych czynników ryzyka.
Wyniki
W ciągu 28 lat obserwacji wystąpiło 255 nowych przypadków cukrzycy. Continue reading „Ocena genotypowa oprócz wspólnych czynników ryzyka dla przewidywania cukrzycy typu 2”

Kliniczne czynniki ryzyka, warianty DNA i rozwój cukrzycy typu 2 ad 9

Jednak siła dyskryminacyjna samych genów była stosunkowo niewielka (0,62), ale zgodnie z ustaleniami z dwóch wcześniejszych badań.28,29 Natomiast w jednym z ostatnich badań kliniczno-kontrolnych wykazano bardzo wysoką wartość AUC 0,86 dla 15 nowych genów. loci.30 Najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem jest to, że w tym badaniu osoby z cukrzycą były porównywane z tymi, którzy zachowali całkowicie normalną tolerancję glukozy. Gdybyśmy ograniczyli naszą analizę osób bez cukrzycy do osób z prawidłową tolerancją glukozy, wartość AUC zwiększyłaby się do 0,82. Dane te podkreślają zatem potrzebę badań populacyjnych do oceny ryzyka cukrzycy. Jedną z mocnych stron naszego badania był jego przyszły charakter. Continue reading „Kliniczne czynniki ryzyka, warianty DNA i rozwój cukrzycy typu 2 ad 9”

Kliniczne czynniki ryzyka, warianty DNA i rozwój cukrzycy typu 2 ad 8

Jednak dodanie danych z genotypowania znanych wariantów DNA do klinicznych czynników ryzyka (w tym wywiadu rodzinnego z cukrzycą) miało minimalny, choć statystycznie istotny, wpływ na prognozowanie przyszłej cukrzycy typu 2. Warto zauważyć, że zdolność genetycznych czynników ryzyka do przewidywania przyszłej cukrzycy typu 2 uległa poprawie wraz ze wzrostem czasu trwania obserwacji, co sugeruje, że ocena genetycznych czynników ryzyka jest klinicznie bardziej znacząca, im wcześniej w życiu są mierzone. Chociaż pacjenci w stadium przedcukrzycowym wykazywali wiele cech insulinooporności, funkcja beta-komórek dostosowana do insulinooporności (wskaźnik dyspozycyjności) była najsilniejszym predyktorem przyszłej cukrzycy. Dodanie miar wydzielania insuliny do modelu klinicznego, który obejmował głównie elementy zespołu metabolicznego, dodatkowo polepszyło moc dyskryminacyjną krzywej ROC, z 0,70 do 0,74 u osobników MPP (P = 0,001) i od 0,79 do 0,83 w osoby z Botnia (P = 0,006).
Spośród 16 loci, które wcześniej wiązały się z cukrzycą typu 2, wykazaliśmy, że 11 – TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, CDKAL1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1 i HHEX – były ryzyko przyszłej cukrzycy. Continue reading „Kliniczne czynniki ryzyka, warianty DNA i rozwój cukrzycy typu 2 ad 8”

Rozszerzenie orbity prewencji pierwotnej – przejście poza JUPITER

Aforyzm zapobieganie jest lepsze niż leczenie ma doskonały sens, gdy stosuje się go do zdrowych nawyków, takich jak przestrzeganie rozsądnej diety, utrzymywanie idealnej masy ciała, regularne ćwiczenia, a nie palenie. Jednak coraz częściej profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych obejmuje leczenie farmakologiczne, szczególnie statyn w celu obniżenia poziomu cholesterolu. Najpierw badano statyny u osób z wysokim ryzykiem wystąpienia incydentów wieńcowych, a limity leczenia zostały następnie poszerzone o osoby o stopniowo zmniejszającym się ryzyku.1 Wyniki uzasadnienia stosowania statyn w prewencji pierwotnej: próba interwencyjna oceniająca rozuwastatynę (JUPITER; ClinicalTrials.gov number, NCT00239681), zgłoszony przez Ridker i in. w tym wydaniu czasopisma 2 może przesunąć orbitę statyn na zewnątrz, aby objąć jeszcze większą część populacji. Zanim leczenie farmakologiczne profilaktyki pierwotnej zostanie dodatkowo rozszerzone, należy jednak krytycznie ocenić dowody. Continue reading „Rozszerzenie orbity prewencji pierwotnej – przejście poza JUPITER”