Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad

Poszukiwaliśmy dodatkowych dowodów allelicznych na efekty genetycznej inaktywacji ANGPTL4 poprzez zbadanie związków nowych rzadkich, inaktywujących mutacji w ANGPTL4 z poziomami lipidów i chorobą wieńcową. Na koniec zbadaliśmy, czy hamowanie przeciwciał przeciw Angptl4 miało podobny wpływ na metabolizm lipidów w modelach naczelnych mysich i nieludzkich. Metody
Przestudiuj badanie
Badania nad genetyką człowieka przeprowadzono w ramach projektu DiscovEHR Centrum Genetyki Regeneron i Systemu Zdrowia Geisinger. Badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję do spraw opinii w systemie opieki zdrowotnej Geisinger. Centrum Genetyki Regeneron sfinansowało zbieranie próbek do badań, generowanie danych dotyczących sekwencji oraz analizę danych klinicznych i sekwencji. Trzej pierwsi i ostatni trzej autorzy gwarantują dokładność i kompletność danych i wszystkich analiz. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. Continue reading „Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad”

Sól hydroksyetylowa lub sól fizjologiczna do resuscytacji płynów w intensywnej terapii AD 8

Wynikało to po części z wykluczenia pacjentów z krwotokiem wewnątrzczaszkowym i tych, których klinicyści prawdopodobnie nie przeżyli, oraz z włączeniem pacjentów poddanych planowej operacji. Ponadto pacjenci byli rekrutowani po przyjęciu na OIOM, kiedy wymagania dotyczące resuscytacji płynowej są często mniejsze niż w przypadku pacjentów w oddziale ratunkowym lub sali operacyjnej. Pomimo tych ograniczeń nasz proces miał wystarczającą moc statystyczną, aby wykryć absolutną różnicę umieralności o 3 punkty procentowe. Nasze wyniki są zgodne z efektem leczenia, który leży pomiędzy względnym spadkiem o 4% lub względnym wzrostem o 18% w przypadku śmiertelności wynikającej z resuscytacji z HES. Continue reading „Sól hydroksyetylowa lub sól fizjologiczna do resuscytacji płynów w intensywnej terapii AD 8”

Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa

Krwawienie jest powikłaniem leczenia inhibitorami czynnika Xa, ale nie ma specyficznych środków do odwrócenia działania tych leków. Andexanet jest przeznaczony do odwracania działania przeciwzakrzepowego inhibitorów czynnika Xa. Metody
Zdrowym starszym ochotnikom podawano codziennie 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę lub 20 mg rywaroksabanu. Dla każdego inhibitora czynnika Xa przeprowadzono dwuczęściowe randomizowane badanie kontrolowane placebo w celu oceny i podania dawki w postaci bolusa lub bolusa plus 2-godzinny wlew. Pierwszorzędowym wynikiem była średnia procentowa zmiana aktywności anty-czynnik Xa, która jest miarą hamowania czynnika Xa przez antykoagulant.
Wyniki
Wśród uczestników leczonych apiksabanem aktywność anty-czynnik Xa została zmniejszona o 94% wśród osób, które otrzymały bolus andexanet (24 uczestników), w porównaniu z 21% wśród osób, które otrzymały placebo (9 uczestników) (P <0,001), oraz niezwiązane stężenie apiksabanu zmniejszono o 9,3 ng na mililitr w porównaniu do 1,9 ng na mililitr (P <0,001); Generacja trombiny została w pełni przywrócona w 100% w porównaniu do 11% uczestników (P <0,001) w ciągu 2 do 5 minut. Wśród uczestników leczonych rywaroksabanem aktywność anty-czynnik Xa została zmniejszona o 92% wśród osób, które otrzymały bolus andexanet (27 uczestników), w porównaniu z 18% wśród osób, które otrzymały placebo (14 uczestników) (P <0,001), oraz niezwiązane stężenie rywaroksabanu zmniejszono o 23,4 ng na mililitr w porównaniu do 4,2 ng na mililitr (P <0,001); Generacja trombiny została w pełni przywrócona w 96% w porównaniu do 7% uczestników (P <0,001). Continue reading „Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa”

Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad 9

Nawet jeśli potencjalne korzyści wynikające z blokowania ANGPTL4 okazują się być ograniczone przez ryzyko limfadenopatii u ludzi, podobne korzyści terapeutyczne można jeszcze uzyskać poprzez blokowanie białek związanych z ANGPTL4, takich jak ANGPTL8 i ANGPTL3, z których żaden nie wydaje się być związany z limfadenopatią u zwierząt. Należy wykazać, że podobne zmniejszenie ryzyka choroby sercowo-naczyniowej będzie obserwowane w przypadku mutacji obniżających poziom trójglicerydów, wpływających na inne białka podobne do angiopoetyn, takie jak ANGPTL837 i ANGPTL338-40. Nasze badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, skupiliśmy się na poziomach lipidów i ryzyku choroby wieńcowej u uczestników ze znanym wariantem E40K związanym ze zmniejszoną funkcją i nosicielami mutacji splicingowej lub zmiany ramki odczytu lub przedwczesnych kodonów stop, start lub loss-of-stop. Prawdopodobieństwo, że mutacje te będą miały znaczący wpływ na funkcję białka ANGPTL4, jest wysokie. Jednakże nie można wykluczyć, że inne warianty kodujące lub regulacyjne warianty niekodujące mogą dostarczyć dodatkowego wglądu w fenotypowe efekty antagonizmu ANGPTL4. Po drugie, nie wiadomo, czy nasze obserwacje będą uogólniane na osoby o pozaeuropejskich korzeniach. Continue reading „Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad 9”