Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad 7

Jak odkryliśmy u myszy, zaobserwowaliśmy akumulację lipidów w krezkowych węzłach chłonnych u trzech z sześciu uśmierconych samic małp w tygodniu 14 i u jednej z czterech samic małp, które przeszły 15-tygodniowy okres rekonwalescencji. Nie zaobserwowaliśmy żadnej takiej limfadenopatii u samców małp. W badaniu z udziałem pięciu otyłych rezusów z dyslipidemią cztery z tych, które otrzymały REGN1001 miały względny spadek od linii bazowej o 60% w krążących poziomach triglicerydów, które osiągnęły najniższy poziom w ciągu 2 dni po podaniu leku (Figura 2C). Względna redukcja była jeszcze bardziej wyraźna u pojedynczej małpy, która miała wyjściowy poziom triglicerydów w osoczu ponad 1500 mg na decylitr (16,9 mmol na litr) (Figura 2D). U tej małpy leczenie za pomocą REGN1001 zmniejszyło poziomy triglicerydów o ponad 95%, do średniej (. SE) o 76 . 14 mg na decylitr (0,86 . Continue reading „Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad 7”

Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad 6

Homozygoty K40 miały liczbowo mniejsze ryzyko choroby niedokrwiennej serca niż homozygoty E40 (iloraz szans, 0,32, 95% CI, 0,06 do 1,09, P = 0,07). Nowe mutacje inaktywujące ANGPTL4, które zidentyfikowaliśmy, były również rzadsze wśród uczestników z chorobą wieńcową niż w grupie kontrolnej. W sumie 13 z 10 552 uczestników z chorobą wieńcową (skumulowana częstość alleli, 0,06%) i 58 z 29 223 kontroli (skumulowana częstość alleli, 0,1%) niosło mutację inaktywującą. Po dostosowaniu do wieku, płci i pochodzenia, obecność mutacji dezaktywującej dała o 44% niższe szanse na chorobę wieńcową niż szanse bez mutacji dezaktywującej (iloraz szans, 0,56, 95% CI, 0,32 do 1,00; P = 0,05 ) (Tabela 3). Dalsze dostosowanie w odniesieniu do stanu w odniesieniu do cukrzycy typu 2, palenia tytoniu i nadciśnienia nie zmieniło istotnie związku między chorobą wieńcową a E40K lub innymi mutacjami inaktywującymi w ANGPTL4 (tabela S5 w dodatkowym dodatku).
Modulowanie ANGPTL4 u myszy i małp
Figura 2. Figura 2. Continue reading „Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad 6”

Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad 5

Powiązanie między ANGPTL4 E40K lub innymi mutacjami inaktywującymi a poziomami lipidów. Rysunek 1. Rysunek 1. Oznaczanie metabolicznych fenotypów w nosicielach mutacji inaktywujących w ANGPTL4. Wykreślono miary swoiste dla genotypu dla każdej cechy u uczestników badania z inaktywującymi mutacjami w ANGPTL4, zgodnie z obecnością inaktywującego allelu w pojedynczych peptydach (SP), zwiniętych cewkach i domenach podobnych do fibrynogenu. Czerwona linia wskazuje medianę dla wszystkich nosicieli mutacji inaktywujących. Każdy punkt danych reprezentuje wartość dla pojedynczego nośnika mutacji określonego powyżej każdego pudełka. Continue reading „Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad 5”

Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych czesc 4

Zawarliśmy wiek, wiek, płeć i przekształcony log10 wskaźnik masy ciała jako współzmienne o ustalonych efektach i macierz zależności genetycznej, która przechwytuje strukturę populacji z przodków i pokrewieństwa, jako współzmienną efektu losowego. Następnie testowaliśmy powiązania między wariantem E40K (z kodowaniem jak opisano) i ryzykiem choroby wieńcowej za pomocą tego samego zestawu współzmiennych, z wyjątkiem indeksu masy ciała poddanego transformacji log10. Wskaźniki szans dla choroby tętnic wieńcowych zostały oszacowane za pomocą metodą krzywdzonej wiarygodności Firtha regresji logistycznej27 po dostosowaniu do wieku, wieku, płci i pierwszych czterech głównych składników pochodzenia. Oszacowaliśmy przedziały ufności 95% Wald dla ilorazów szans przy użyciu standardowych szacunków błędu wyliczonych z wartości P z mieszanych modeli liniowych asocjacji. Następnie wykorzystaliśmy te same ramy do testowania statystycznego, aby zidentyfikować powiązania pomiędzy nowymi mutacjami inaktywującymi ANGPTL4, które znaleziono w naszym badaniu, zagregowanymi w obrębie genu, 28 i wyżej wymienionymi cechami. Allele zostały zakodowane 0 dla noncarriers i dla nosicieli mutacji inaktywujących. Zgodnie z oczekiwaniami na podstawie niskich częstości alleli nie zaobserwowaliśmy żadnych homozygot na inne mutacje inaktywujące w jakimkolwiek miejscu wariantu. Continue reading „Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych czesc 4”