Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad 5

Aby kontrolować częstość błędów typu I, pierwotny punkt końcowy był testowany najpierw w każdej części każdego badania.14 Dla pierwotnego punktu końcowego każdej części każdego badania, dwustronna wartość P mniejsza lub równa 0,05 dla Uważa się, że procentowa zmiana aktywności anty-czynnik Xa wskazuje na istotność statystyczną. Drugorzędowe punkty końcowe oceniano w kolejności, a różnicę między andexanetem i placebo uznawano za znaczącą, jeśli dwustronna wartość P była mniejsza lub równa 0,05, a różnice w odniesieniu do wszystkich poprzednich punktów końcowych w sekwencji były również znaczący. Wyniki
Charakterystyka uczestników
Od marca 2014 r. Do maja 2015 r. 101 uczestników (48 w badaniu apiksabanu i 53 w badaniu rywaroksabanu) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej i eksponowanej, a 44 uczestników (17 w badaniu apiksabanu i 27 w badaniu rywaroksabanu) było losowo przypisany do otrzymywania placebo. Średnia wieku uczestników wynosiła 57,9 lat, a 39% kobiet. Grupy leczenia były zrównoważone pod względem podstawowych cech (Tabela
Wpływ Andexanet na odwracanie antykoagulacji
Ryc. Continue reading „Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad 5”

Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa czesc 4

Dla części nadir zdefiniowano jako wartość aktywności anty-czynnik Xa po 2 minutach lub 5 minutach (którakolwiek wartość była mniejsza) po zakończeniu bolusa; dla części 2 określono ją jako najmniejszą wartość między 10 minutami przed i 5 minut po zakończeniu ciągłego wlewu (ryc. S1 w Dodatku uzupełniającym, dostępny w). Drugorzędnymi punktami końcowymi skuteczności były proporcje uczestników z 80% lub większą redukcją aktywności anty-czynnik Xa od wartości wyjściowej do najniższej wartości po podaniu andexanet lub placebo; zmiana stężenia niezwiązanego inhibitora w osoczu od wartości początkowej do najniższej wartości po podaniu andexanetu lub placebo; zmiana w wytwarzaniu trombiny, mierzona jako zmiana w potencjale endogennej trombiny, od linii podstawowej do wartości szczytowej po podaniu andexanet lub placebo; oraz występowanie endogennego potencjału trombiny powyżej dolnej granicy zakresu pochodzącego od linii podstawowej w jego szczycie po podaniu andexanet lub placebo (między 2 a 10 minutą po zakończeniu bolusa) lub po infuzji. Ze względu na brak potwierdzonego klinicznie zakresu referencyjnego dla endogennego potencjału trombiny, zakres pochodzący od linii bazowej (określany dalej jako normalny zakres) został prospektywnie zdefiniowany jako średni potencjał endogennej trombiny w punkcie wyjściowym w dniu (przed podaniem antykoagulantu) plus lub minus odchylenie standardowe. Dla części 2 dodatkowym drugorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana aktywności anty-czynnik Xa od linii podstawowej do nadiru po bolusie. Pacjentów obserwowano w celu oceny wyników klinicznych, w tym objawowej zakrzepicy i krwawienia. Szczegóły dotyczące metod pomiaru punktów końcowych podano w Dodatku Uzupełniającym. Continue reading „Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa czesc 4”

Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa cd

Każde badanie przeprowadzono w dwóch następujących po sobie częściach: w części zbadano sam bolus dożylny i samozabiegowy, aw części 2 zbadano bolus dożylny, a następnie ciągły 120-minutowy wlew. Uczestnicy badania zostali umieszczeni na miejscu badania przez 8 dni, a wyniki bezpieczeństwa oceniano w dniach 15, 36 i 43 po podaniu badanego leku. Niezależny komitet ds. Bezpieczeństwa, którego członkowie znali zadania grupy analitycznej, na bieżąco sprawdzał dane dotyczące bezpieczeństwa. Badania przeprowadzono zgodnie z międzynarodową konferencją na temat harmonizacji wytycznych dobrej praktyki klinicznej i zasadami Deklaracji Helsińskiej. Zostały one zaprojektowane przez badaczy akademickich we współpracy z Portola Pharmaceuticals. Wszyscy autorzy przyczynili się do napisania manuskryptu, podjęli decyzję o przesłaniu manuskryptu do publikacji oraz zapewnili kompletność danych i dokładność wyników oraz wierność tego raportu do protokołu badania, który jest dostępny z pełnym tekstem tego artykułu pod adresem. Continue reading „Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa cd”

Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad

Przy wzrastającym stosowaniu inhibitorów czynnika Xa przewiduje się, że liczba pacjentów wymagających odwrócenia działania przeciwzakrzepowego będzie rosła. Dlatego potrzebne jest swoiste antidotum, które może szybko odwracać działanie przeciwzakrzepowe inhibitorów czynnika Xa u pacjentów krwawiących lub wymagających nagłej interwencji chirurgicznej. Andexanet alfa (andexanet) jest specyficznym środkiem odwracającym, zaprojektowanym w celu neutralizacji działania przeciwzakrzepowego zarówno bezpośrednich, jak i pośrednich inhibitorów czynnika Xa. Andexanet jest rekombinowanym zmodyfikowanym ludzkim białkiem wabika Xa, które jest nieaktywne katalitycznie, ale zachowuje zdolność wiązania inhibitorów czynnika Xa w miejscu aktywnym z wysokim powinowactwem i stosunkiem stechiometrycznym 1: 1. Andexanet wiąże i sekwestruje inhibitory czynnika Xa w przestrzeni naczyniowej, przywracając w ten sposób aktywność endogennego czynnika Xa i zmniejszając poziom aktywności przeciwzakrzepowej, co oceniono na podstawie pomiaru wytwarzania trombiny i aktywności anty-czynnik Xa, przy czym ta ostatnia jest bezpośrednią miarą aktywność przeciwzakrzepową.7
W badaniach fazy 2 i badaniach różnicujących dawkę, dożylne podanie andexanetu spowodowało zależne od dawki szybkie i powtarzalne odwrócenie działania przeciwzakrzepowego w wielu małych grupach zdrowych ochotników, którzy otrzymywali jeden z czterech inhibitorów czynnika Xa (apiksaban, rywaroksaban edoksaban lub enoksaparyna), które podano w stanie stacjonarnym. Odwrócenie było oceniane jako zmniejszenie aktywności czynnika Xa i niezwiązanego stężenia inhibitora czynnika Xa, jak również przywrócenie wytwarzania trombiny.8-11 Ponieważ farmakodynamiczny okres półtrwania andexanetu wynosi około godziny, ten środek podawano także jako bolus plus infuzja trwająca od do 2 godzin, która przedłużyła działanie leku przez cały czas infuzji. 8-11 Nie zgłoszono poważnych działań niepożądanych i nie wykryto przeciwciał przeciwko czynnikowi Xa lub czynnikowi X.8 -11 Biorąc pod uwagę te wyniki, przeprowadzono dwie równoległe próby – Andexanet Alfa, nowe antidotum na działanie przeciwzakrzepowe inhibitorów FXA Apiksaban (ANEKS-A) i Rivaroxaban (ANEKS-A-R) – w celu ustalenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania andexanetu w odwróceniu antykoagulacji z apiksabanem lub rywaroksabanem u starszych zdrowych ochotników. Continue reading „Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad”

Randomizowane badanie Pessary szyjki macicy w celu zapobiegania porodowi przedwczesnego Singletona

Poród przedwczesny jest główną przyczyną śmierci noworodków i niemowląt oraz niepełnosprawności wśród osób, które przeżyły. Nie jest jasne, czy pesarium założone wokół szyjki macicy zmniejsza ryzyko przedwczesnego porodu singleton. Metody
Przeprowadziliśmy wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie porównujące umieszczenie peska z kontrolą oczekującą (kontrolą) u dziewcząt i kobiet w ciąży z pojedynczymi lekami (ciąże w pojedynczych przypadkach), u których długość szyjki wynosiła 25 mm lub mniej w 20 tygodniu od 0 dni do 24 tygodni. 6 dni ciąży. Uczestnicy w obu grupach, którzy mieli długość szyjki 15 mm lub mniej, podczas randomizacji lub podczas kolejnych wizyt, otrzymywali leczenie progesteronem dopochwowym. Pierwszorzędowym wynikiem była samoistna poród przed 34 tygodniem ciąży.
Wyniki
W analizie zamiar-do-leczenia, nie było istotnej różnicy między grupą pessarów (465 uczestników) i grupą kontrolną (467 uczestników) w tempie spontanicznego dostarczania przed 34 tygodniami (odpowiednio 12,0% i 10,8%; w grupie pessarek, 1,12, 95% przedział ufności, 0,75 do 1,69, P = 0,57). Continue reading „Randomizowane badanie Pessary szyjki macicy w celu zapobiegania porodowi przedwczesnego Singletona”

Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad 10

Ponadto badania prowadzące do uzyskania pozwolenia na te produkty wykazały związek pomiędzy działaniem anty-czynnik Xa a powikłaniami krwawienia, 16,17 oraz doświadczenie w leczeniu pacjentów z niedoborem czynnika krzepnięcia, takich jak hemofilia, wykazało, że odtworzenie aktywności czynników krzepnięcia natychmiast poprawia koagulopatię. W niniejszym raporcie nie przedstawiamy danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania andexanetu u pacjentów wymagających pilnego odwrócenia działania inhibitora czynnika Xa z powodu krwawienia lub operacji nagłej. Chociaż dane dotyczące takich pacjentów są pożądane, badania wymagane do uzyskania takich danych są technicznie trudne i rzadziej dostarczają szczegółowych danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych w dobrze kontrolowanym otoczeniu niż badania, takie jak te opisane tutaj. Ponadto wysoka częstość współistniejących stanów u pacjentów z ostrym krwawieniem powoduje trudności w ustaleniu, czy możliwe powikłania, takie jak zakrzepica lub zgon, są związane z leczeniem odwracającym lub leżącą u podłoża chorobą medyczną.18 Chociaż zakres i czas trwania inhibitora czynnika Xa odwrócenie, które jest wymagane do osiągnięcia hemostazy u pacjentów, jest nieznane, badania na zwierzętach dotyczące stosowania andexanetu do kontrolowania krwawienia wykazały, że zmniejszenie markerów antykoagulacyjnych, w tym aktywności anty-czynnik Xa i niezwiązanego stężenia inhibitora w osoczu, było związane ze znaczną redukcją w utracie krwi, która była widoczna w ciągu 10 do 15 minut po podaniu badanego leku w tych modelach.17,12,19-22
W naszych badaniach obserwowaliśmy przemijające zwiększenie liczby fragmentów i 2 w d-dimerach i protrombinie, bez klinicznych zdarzeń zakrzepowych. Ogólnie rzecz biorąc, uczestnicy z podwyższoną liczbą fragmentów i 2 protrombiny również wykazywali poziomy d-dimerów powyżej normalnego zakresu, ale te podwyższenia nie wiązały się z wysokim poziomem wytwarzania trombiny. Obydwa fragmenty i 2 protrombiny oraz D-dimer są bardzo czułymi i zmiennymi markerami, których poziomy mogą rosnąć szybko, niekoniecznie korelując ze stanem prozakrzepowym. 23-25 Mechanizm tych podwyższeń może być związany z wiązaniem andexanetu z tkanką. Continue reading „Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad 10”

Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad 9

Poziomy fragmentów protrombiny i 2 przedstawiono wśród uczestników badania apiksabanu (ANEKS A-A) (panel A) i badania rywaroksabanu (ZAŁĄCZNIKA-R) (Panel B), którzy otrzymali dożylny bolus andexanetu lub dożylnego bolusa plus 120-minutowy wlew i poziomy dimeru D są pokazywane wśród uczestników badania apiksabanu (Panel C) i badania rywaroksabanu (Panel D), którzy otrzymali dożylny bolus andexanetu lub dożylnego bolusa plus 120-minutowy wlew. Każde kółko na wykresie reprezentuje wartość dla uczestnika. Każdy punkt czasowy ma dane dla łącznie od 47 do 53 uczestników. Linie przerywane przedstawiają górną granicę prawidłowego zakresu (372 pmol na litr dla fragmentów protrombiny i 2 oraz 0,5 .g na mililitr dla dimeru D). Przeciwciała skierowane na czynnik X lub czynnik Xa (zmierzone w dniu 43) nie rozwinęły się u żadnego z uczestników. Nie wykryto przeciwciał neutralizujących przeciwko andexanet. Niezobojętniające przeciwciała przeciwko andexanetowi wykryto u z 44 uczestników (2%), którzy otrzymali placebo iu 17 z 101 uczestników (17%), którzy otrzymali iexanet (2 z tych uczestników miało niezobojętniające przeciwciała przed podaniem andexanetu). Continue reading „Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad 9”

Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad 8

Różne skale wzdłuż osi x na każdym wykresie są wykorzystywane do umożliwienia wizualizacji natychmiastowej, krótkoterminowej dynamiki, jak również długoterminowej dynamiki niezwiązanych stężeń inhibitora w osoczu po leczeniu andexanetem. Przekreślona linia pozioma reprezentuje obliczony poziom niepowodujący aktywności przeciwzakrzepowej (3,5 ng na mililitr apiksabanu i 4,0 ng na mililitr rywaroksabanu). Punkty na wykresie przedstawiają średnie niezwiązane stężenia inhibitora w osoczu, a słupki I oznaczają błąd standardowy. Istniała istotna różnica (P <0,05) między andexanetem i placebo do 2 godzin po zakończeniu bolusa i godzinę po zakończeniu infuzji w badaniu apiksabanu i do 3 godzin po zakończeniu bolusa i 3 godziny po koniec infuzji w badaniu rywaroksabanu. Jedynie niezwiązany apiksaban i rywaroksaban w osoczu są czynne farmakologicznie. Średnie stężenie niezwiązanego apiksabanu w osoczu było zmniejszone w ciągu 2 do 5 minut o znacznie większą ilość po podaniu bolusa andexanetu niż po podaniu placebo (o 9,3 ng na mililitr w porównaniu do 1,9 ng na mililitr, P <0,001); podobne wyniki zaobserwowano w odniesieniu do średnich stężeń niezwiązanego rywaroksabanu (zmniejszenie o 23,4 ng na mililitr w porównaniu do 4,2 ng na mililitr w ciągu 2 do 5 minut po podaniu, P <0,001) (Figura 3A i 3B i Tabela S2 w Dodatku Dodatek). Te wyniki są zgodne z mechanizmem działania andexanet. Continue reading „Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad 8”

Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad 7

Wydajność trombiny wzrosła ponad dolną granicę prawidłowego zakresu w ciągu 2 do 10 minut po podaniu bolusa 100% uczestników badania apiksabanu, którzy otrzymali andexanet oraz u 96% (26 z 27) uczestników badania rywaroksabanu, którzy otrzymali i otrzymali w porównaniu z 11% (1 z 9) uczestników badania apiksabanu, którzy otrzymali placebo i 7% (1 z 14) uczestników badania rywaroksabanu, którzy otrzymali placebo (p <0,001 vs. placebo dla każdego porównania) (ryc. 2A i 2B). Pojedynczy i leczony iracetem uczestnik badania rywaroksabanu, który nie osiągnął tego punktu końcowego, nie otrzymał pełnej dawki andexanetu z powodu nieprawidłowego działania po podaniu dożylnym. Po podaniu bolusa i infuzji średnia zmiana w generowaniu trombiny była istotnie większa wśród uczestników, którzy otrzymali i otrzymali placebo, niż wśród osób otrzymujących placebo, zarówno w badaniu apiksabanu (1193.1 . 263,3 nM . min vs. Continue reading „Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad 7”

Randomizowana próba porównująca środki antyseptyczne ze skórą przy cesarskim dostarczaniu ad 6

Separacja skóry była najczęstszym powikłaniem (ocenianym post hoc) i występowała u 11,5% pacjentów w każdej grupie (P = 0,97). Grupy te nie różniły się istotnie pod względem częstości występowania innych powikłań rany (w tym zakrzepu, krwiaka i zapalenia tkanki łącznej). Mediana czasu trwania leczenia ran nie różniła się istotnie pomiędzy dwiema grupami (5 tygodni w każdej grupie, P = 0,55). W żadnej z grup nie odnotowano przypadków pożaru ani chemicznego oparzenia skóry. Dyskusja
W tym randomizowanym, kontrolowanym badaniu okazało się, że ryzyko zakażenia w miejscu operacji po cesarskim cięciu było znacznie niższe, gdy do przygotowania skóry przed zabiegiem stosowano alkohol chloroheksydynowy, niż gdy stosowano alkohol jodowy. Wskaźniki zakażenia w miejscu operacji były ogólnie niskie, a bezwzględna różnica między grupami była stosunkowo niewielka.
Ponadto pacjenci, którzy zostali przydzieleni do alkoholu chloroheksydynowego, byli znacznie mniej podatni niż osoby, którym przydzielono alkohol jodowy, do wizyt lekarskich w celu stwierdzenia powikłań. Continue reading „Randomizowana próba porównująca środki antyseptyczne ze skórą przy cesarskim dostarczaniu ad 6”