Postępy leczenia białaczki RAS podczas leczenia inhibitorów RAF AD 6

W komórkach białaczkowych aktywacja ERK była wzmacniana w obecności inhibitora RAF, na co wskazuje wzrost stosunku pERK: tERK z 2,07 do 2,76 (P = 0,002) (Figura 2C). W komórkach traktowanych samym inhibitorem MEK aktywacja ERK była hamowana w porównaniu z nietraktowanymi komórkami (1,44 w porównaniu z 2,07, P = 0,001). Przede wszystkim dodanie PD325901 do komórek traktowanych PLX4720 zmniejszyło hiperaktywację ERK, obniżając stosunek pERK: tERK z 2,76 do 1,72 (P = 0,001). Niższe poziomy pERK w komórkach traktowanych samym PD325901 w porównaniu z komórkami traktowanymi oboma lekami sugerują, że hiperaktywacja ERK jest atenuowana, ale nie znoszona, przez dodanie PD325901. Obserwacja ta wskazuje, że in vitro, w stężeniach stosowanych w tym przypadku, aktywacja ERK, która jest indukowana przez inhibitor RAF w tej białaczce mutującej RAS, może być tłumiona przez dodanie inhibitora MEK. Dyskusja
Opisujemy przypadek przyspieszonej progresji zmutowanego raka RAS u pacjenta leczonego selektywnym inhibitorem RAF. Po leczeniu wemurafenibem obserwowaliśmy zale?ną od dawki, odwracalną aktywację ERK w klonach białaczkowych zmutowanych w NRAS. W tym samym czasie leczenie inhibitorem RAF spowodowało cofnięcie się czerniaka BRAF V600K pacjenta. Nasze dane są zgodne z prekursorem klinicznie nierozpoznanego klonu białaczkowego mutanta NRAS, który został specjalnie wywołany do proliferacji podczas leczenia wemurafenibem. Klinicznie ta białaczka jest charakterystyczna dla przewlekłej białaczki mielomonocytowej. Mutacje w NRAS lub KRAS opisano już u zaledwie 11% i aż u 57% pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową20 .1,22 Mutację NRAS wykryto w liniach monocytów, erytroidów i megakariocytów, ale nie w limfocytach rodowód.
Działanie proliferacyjne inhibitora RAF na białaczkę mutanta NRAS in vivo zrekapitulowano in vitro i skorelowano ze wzmocnionym przekazywaniem sygnałów ERK. Zgodnie z przewidywaniami, przekazywanie sygnału przez ERK ulegało osłabieniu podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem MEK. Ostatnio wykazano, że inhibitory MEK przedłużają przeżycie pacjentów z mutacją BRAF V600E czerniakiem23 i mogą przedłużać przeżycie wolne od progresji w połączeniu z inhibitorem RAF.24. Spekulujemy, że dodanie inhibitora MEK do schematu leczenia tego pacjenta tłumi wywołana wemurafenibem proliferacja białaczki in vivo. Jednak inhibitory MEK nie zostały zatwierdzone przez Food and Drug Administration i nie byliśmy w stanie uzyskać inhibitora MEK, aby zbadać tę hipotezę klinicznie. Pacjent otrzymuje obecnie leczenie podtrzymujące wemurafenibem, z przerwami w podawaniu, gdy liczba białych krwinek zbliża się do 100 000 na milimetr sześcienny Nasze wyniki są zgodne z wcześniejszym doniesieniem o paradoksalnej aktywacji ERK zależnej od RAS w zmutowanych przewlekłych białaczkowych komórkach szpiczakowatych BCR-ABL T315I eksponowanych na imatinib, nilotynib lub dazatynib in vitro.25
Ten raport przypadku pokazuje, że paradoksalna aktywacja ERK przez inhibitory RAF nie jest ograniczona do proliferacji, takich jak rak płaskonabłonkowy i rogowiak kolczystokomórkowy. Jest oczywiste, że paradoksalną aktywację można zaobserwować w innych przednowotworowych zmianach, w których występują mutacje RAS lub inne zmiany genetyczne, które skutkują aktywacją tej ścieżki w górę. Ponieważ przednowotworowe i złośliwe guzy lite są często kierowane przez mutacje RAS lub aktywację receptorowych kinaz tyrozynowych, spodziewamy się, że dodatkowe przypadki neoplazji stymulowane przez inhibitory RAF będą napotykane, ponieważ stosowanie wemurafenibu i dabrafenibu zwiększa się. Konkretnie, nasze doświadczenia z tym pacjentem sugerują, że szybki wzrost liczby białych krwinek u każdego pacjenta leczonego inhibitorem RAF powinien być szybko zbadany, a lek wstrzymany do momentu wyjaśnienia przyczyny wzrostu w białych komórkach. W świetle tych ustaleń podawanie inhibitorów RAF jako adiuwantów będzie wymagało uważnego monitorowania; powinny być stosowane tylko w kontekście badania klinicznego.
[hasła pokrewne: Lekarze Warszawa, Fordanserki, leczenie niepłodności ]

Powiązane tematy z artykułem: Fordanserki leczenie niepłodności Lekarze Warszawa