Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad 9

Poziomy fragmentów protrombiny i 2 przedstawiono wśród uczestników badania apiksabanu (ANEKS A-A) (panel A) i badania rywaroksabanu (ZAŁĄCZNIKA-R) (Panel B), którzy otrzymali dożylny bolus andexanetu lub dożylnego bolusa plus 120-minutowy wlew i poziomy dimeru D są pokazywane wśród uczestników badania apiksabanu (Panel C) i badania rywaroksabanu (Panel D), którzy otrzymali dożylny bolus andexanetu lub dożylnego bolusa plus 120-minutowy wlew. Każde kółko na wykresie reprezentuje wartość dla uczestnika. Każdy punkt czasowy ma dane dla łącznie od 47 do 53 uczestników. Linie przerywane przedstawiają górną granicę prawidłowego zakresu (372 pmol na litr dla fragmentów protrombiny i 2 oraz 0,5 .g na mililitr dla dimeru D). Przeciwciała skierowane na czynnik X lub czynnik Xa (zmierzone w dniu 43) nie rozwinęły się u żadnego z uczestników. Nie wykryto przeciwciał neutralizujących przeciwko andexanet. Niezobojętniające przeciwciała przeciwko andexanetowi wykryto u z 44 uczestników (2%), którzy otrzymali placebo iu 17 z 101 uczestników (17%), którzy otrzymali iexanet (2 z tych uczestników miało niezobojętniające przeciwciała przed podaniem andexanetu). Continue reading „Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad 9”

Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad

Przy wzrastającym stosowaniu inhibitorów czynnika Xa przewiduje się, że liczba pacjentów wymagających odwrócenia działania przeciwzakrzepowego będzie rosła. Dlatego potrzebne jest swoiste antidotum, które może szybko odwracać działanie przeciwzakrzepowe inhibitorów czynnika Xa u pacjentów krwawiących lub wymagających nagłej interwencji chirurgicznej. Andexanet alfa (andexanet) jest specyficznym środkiem odwracającym, zaprojektowanym w celu neutralizacji działania przeciwzakrzepowego zarówno bezpośrednich, jak i pośrednich inhibitorów czynnika Xa. Andexanet jest rekombinowanym zmodyfikowanym ludzkim białkiem wabika Xa, które jest nieaktywne katalitycznie, ale zachowuje zdolność wiązania inhibitorów czynnika Xa w miejscu aktywnym z wysokim powinowactwem i stosunkiem stechiometrycznym 1: 1. Andexanet wiąże i sekwestruje inhibitory czynnika Xa w przestrzeni naczyniowej, przywracając w ten sposób aktywność endogennego czynnika Xa i zmniejszając poziom aktywności przeciwzakrzepowej, co oceniono na podstawie pomiaru wytwarzania trombiny i aktywności anty-czynnik Xa, przy czym ta ostatnia jest bezpośrednią miarą aktywność przeciwzakrzepową.7
W badaniach fazy 2 i badaniach różnicujących dawkę, dożylne podanie andexanetu spowodowało zależne od dawki szybkie i powtarzalne odwrócenie działania przeciwzakrzepowego w wielu małych grupach zdrowych ochotników, którzy otrzymywali jeden z czterech inhibitorów czynnika Xa (apiksaban, rywaroksaban edoksaban lub enoksaparyna), które podano w stanie stacjonarnym. Odwrócenie było oceniane jako zmniejszenie aktywności czynnika Xa i niezwiązanego stężenia inhibitora czynnika Xa, jak również przywrócenie wytwarzania trombiny.8-11 Ponieważ farmakodynamiczny okres półtrwania andexanetu wynosi około godziny, ten środek podawano także jako bolus plus infuzja trwająca od do 2 godzin, która przedłużyła działanie leku przez cały czas infuzji. 8-11 Nie zgłoszono poważnych działań niepożądanych i nie wykryto przeciwciał przeciwko czynnikowi Xa lub czynnikowi X.8 -11 Biorąc pod uwagę te wyniki, przeprowadzono dwie równoległe próby – Andexanet Alfa, nowe antidotum na działanie przeciwzakrzepowe inhibitorów FXA Apiksaban (ANEKS-A) i Rivaroxaban (ANEKS-A-R) – w celu ustalenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania andexanetu w odwróceniu antykoagulacji z apiksabanem lub rywaroksabanem u starszych zdrowych ochotników. Continue reading „Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad”

Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad 5

Powiązanie między ANGPTL4 E40K lub innymi mutacjami inaktywującymi a poziomami lipidów. Rysunek 1. Rysunek 1. Oznaczanie metabolicznych fenotypów w nosicielach mutacji inaktywujących w ANGPTL4. Wykreślono miary swoiste dla genotypu dla każdej cechy u uczestników badania z inaktywującymi mutacjami w ANGPTL4, zgodnie z obecnością inaktywującego allelu w pojedynczych peptydach (SP), zwiniętych cewkach i domenach podobnych do fibrynogenu. Czerwona linia wskazuje medianę dla wszystkich nosicieli mutacji inaktywujących. Każdy punkt danych reprezentuje wartość dla pojedynczego nośnika mutacji określonego powyżej każdego pudełka. Continue reading „Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad 5”

Riociguat w leczeniu przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego AD 8

Na przykład, gdy wyjściowy wyjściowy opór naczyniowy płuc przekroczy 900 dyn ? s ? cm-5, śmiertelność zwiększyła się.22 Redukcje płucnego oporu naczyniowego zostały powiązane z poprawionymi wynikami leczenia w przypadku tętniczego nadciśnienia płucnego23,24 i zwiększonym przeżyciem po operacja u pacjentów z przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym Wielkość zmniejszonego oporu naczyniowego płuc z riocyguatem, który zaobserwowaliśmy w tym badaniu wydaje się mieć znaczenie kliniczne, na podstawie wyników wcześniejszych badań nad terapią nadciśnienia płucnego. 26, 27 Wykazano również, że wysoki poziom przedoperacyjny płucnego oporu naczyniowego zwiększa ryzyko zgonu podczas operacji u pacjentów z przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym, a zmniejszenie oporu naczyniowego płuc przed zabiegiem może poprawić przebieg pooperacyjny.28 Przyszłe badania z riocyguatem mogłyby pomóc w jego zmniejszeniu przedoperacyjnej hemodynamiki i polepszeniu stan fizyczny u pacjentów kwalifikujących się do endarterektomii płucnej
Obecne badanie wykazało również korzyść riociguat w odniesieniu do klasy funkcjonalnej WHO. Oprócz bezpośredniego związku z odczuwaniem przez pacjenta korzyści leczenia, poprawa w klasie funkcjonalnej koreluje z przeżyciem wśród pacjentów z przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym i pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym.24,29,30
Jedynym innym lekiem, który został oceniony pod kątem przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego w randomizowanym, kontrolowanym badaniu jest bosentan antagonisty receptora endoteliny. W 16-tygodniowym badaniu Bosentan w nieoperacyjnych postaciach chronicznego nadciśnienia płucnego (BENEFIT), bosentan znacząco zmniejszył opór naczyniowy płuc, w porównaniu z placebo (efekt leczenia, -24,1%), ale nie 6-minutowy dystans (średnia różnica, 2,2 m) .26 Chociaż bezpośrednie porównania wyników różnych badań klinicznych wymagają ostrożności, w obecnym badaniu, riocyguat znacząco poprawił zarówno hemodynamikę, jak i wydolność wysiłkową w porównaniu z placebo, a wielkość zmiany płucnego oporu naczyniowego była istotna. Continue reading „Riociguat w leczeniu przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego AD 8”