Kanał potasowy KIR4.1 jako cel immunologiczny w stwardnieniu rozsianym AD 3

Plamki zebrano i poddano analizie metodą desorpcji laserowej z tandemową spektrometrią masową (Alphalyse) wspomaganej matrycą w celu identyfikacji. Jako kontrolę oczyszczono równoległe próbki połączonych przeciwciał IgG w surowicy od 12 osób z innymi chorobami neurologicznymi. Aby określić, czy oczyszczone przeciwciała wiążą się z KIR4.1, zastosowaliśmy oczyszczone przeciwciała IgG do immunoprecypitacji lizatu nerki szczura, 19 ludzkiego lizatu mózgu i próbki białka KIR4.1 poddanego translacji in vitro. Eluowano białko, a następnie poddawano je analizie Western blot stosując królicze przeciwciało przeciw KIR4.1 (patrz Dodatek dodatkowy). Continue reading „Kanał potasowy KIR4.1 jako cel immunologiczny w stwardnieniu rozsianym AD 3”

Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad 8

W tym badaniu odkryliśmy, że obecność wariantu E40K wiązała się z 19% niższym ryzykiem choroby wieńcowej niż ryzyko wśród homozygot E40. Ponadto odkryliśmy, że inne rzadkie nowe mutacje, które przewidywały dezaktywację jednego allelu ANGPTL4, również wiązały się ze zmniejszonym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej. W czasie poszukiwania wariantów kodujących związanych z chorobą wieńcową opisywanych obecnie w Journal, Stitziel i współpracownicy34 stwierdzili podobne zmniejszenie ryzyka choroby wieńcowej u pacjentów z E40K i innymi mutacjami inaktywującymi ANGPTL4. Wyniki te dostarczają niezależnych dowodów allelicznych, że genetyczna utrata funkcji ANGPTL4 zapewnia korzystne profile lipidowe i ochronę przed chorobą wieńcową. Stwierdziliśmy, że hamowanie przeciwciał monoklonalnych ANGPTL4 u myszy i naczelnych innych niż człowiek obniża poziomy triglicerydów – odkrycie zgodne z wynikami u myszy z niedoborem Angptl415,32 – co dostarcza dodatkowych dowodów na to, że modulacja ANGPTL4 wpływa na metabolizm trójglicerydów. Kilka mechanizmów może łączyć utratę funkcji ANGPTL4 z ochroną przed miażdżycową chorobą wieńcową. Przez całe życie, genetycznie zdeterminowane obniżenie poziomu triglicerydów może zmniejszyć obciążenie aterogennymi lipoproteinami bogatymi w triglicerydy. Continue reading „Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad 8”

Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa czesc 4

Dla części nadir zdefiniowano jako wartość aktywności anty-czynnik Xa po 2 minutach lub 5 minutach (którakolwiek wartość była mniejsza) po zakończeniu bolusa; dla części 2 określono ją jako najmniejszą wartość między 10 minutami przed i 5 minut po zakończeniu ciągłego wlewu (ryc. S1 w Dodatku uzupełniającym, dostępny w). Drugorzędnymi punktami końcowymi skuteczności były proporcje uczestników z 80% lub większą redukcją aktywności anty-czynnik Xa od wartości wyjściowej do najniższej wartości po podaniu andexanet lub placebo; zmiana stężenia niezwiązanego inhibitora w osoczu od wartości początkowej do najniższej wartości po podaniu andexanetu lub placebo; zmiana w wytwarzaniu trombiny, mierzona jako zmiana w potencjale endogennej trombiny, od linii podstawowej do wartości szczytowej po podaniu andexanet lub placebo; oraz występowanie endogennego potencjału trombiny powyżej dolnej granicy zakresu pochodzącego od linii podstawowej w jego szczycie po podaniu andexanet lub placebo (między 2 a 10 minutą po zakończeniu bolusa) lub po infuzji. Ze względu na brak potwierdzonego klinicznie zakresu referencyjnego dla endogennego potencjału trombiny, zakres pochodzący od linii bazowej (określany dalej jako normalny zakres) został prospektywnie zdefiniowany jako średni potencjał endogennej trombiny w punkcie wyjściowym w dniu (przed podaniem antykoagulantu) plus lub minus odchylenie standardowe. Dla części 2 dodatkowym drugorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana aktywności anty-czynnik Xa od linii podstawowej do nadiru po bolusie. Pacjentów obserwowano w celu oceny wyników klinicznych, w tym objawowej zakrzepicy i krwawienia. Szczegóły dotyczące metod pomiaru punktów końcowych podano w Dodatku Uzupełniającym. Continue reading „Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa czesc 4”

Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad 10

Ponadto badania prowadzące do uzyskania pozwolenia na te produkty wykazały związek pomiędzy działaniem anty-czynnik Xa a powikłaniami krwawienia, 16,17 oraz doświadczenie w leczeniu pacjentów z niedoborem czynnika krzepnięcia, takich jak hemofilia, wykazało, że odtworzenie aktywności czynników krzepnięcia natychmiast poprawia koagulopatię. W niniejszym raporcie nie przedstawiamy danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania andexanetu u pacjentów wymagających pilnego odwrócenia działania inhibitora czynnika Xa z powodu krwawienia lub operacji nagłej. Chociaż dane dotyczące takich pacjentów są pożądane, badania wymagane do uzyskania takich danych są technicznie trudne i rzadziej dostarczają szczegółowych danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych w dobrze kontrolowanym otoczeniu niż badania, takie jak te opisane tutaj. Ponadto wysoka częstość współistniejących stanów u pacjentów z ostrym krwawieniem powoduje trudności w ustaleniu, czy możliwe powikłania, takie jak zakrzepica lub zgon, są związane z leczeniem odwracającym lub leżącą u podłoża chorobą medyczną.18 Chociaż zakres i czas trwania inhibitora czynnika Xa odwrócenie, które jest wymagane do osiągnięcia hemostazy u pacjentów, jest nieznane, badania na zwierzętach dotyczące stosowania andexanetu do kontrolowania krwawienia wykazały, że zmniejszenie markerów antykoagulacyjnych, w tym aktywności anty-czynnik Xa i niezwiązanego stężenia inhibitora w osoczu, było związane ze znaczną redukcją w utracie krwi, która była widoczna w ciągu 10 do 15 minut po podaniu badanego leku w tych modelach.17,12,19-22
W naszych badaniach obserwowaliśmy przemijające zwiększenie liczby fragmentów i 2 w d-dimerach i protrombinie, bez klinicznych zdarzeń zakrzepowych. Ogólnie rzecz biorąc, uczestnicy z podwyższoną liczbą fragmentów i 2 protrombiny również wykazywali poziomy d-dimerów powyżej normalnego zakresu, ale te podwyższenia nie wiązały się z wysokim poziomem wytwarzania trombiny. Obydwa fragmenty i 2 protrombiny oraz D-dimer są bardzo czułymi i zmiennymi markerami, których poziomy mogą rosnąć szybko, niekoniecznie korelując ze stanem prozakrzepowym. 23-25 Mechanizm tych podwyższeń może być związany z wiązaniem andexanetu z tkanką. Continue reading „Andexanet Alfa dla odwrócenia aktywności inhibitora czynnika Xa ad 10”

Randomizowana próba porównująca środki antyseptyczne ze skórą przy cesarskim dostarczaniu czesc 4

Wszyscy pacjenci z cukrzycą (pregestational lub ciąża) byli traktowani jako jedna grupa. Zastosowaliśmy test jednorodności Mantela-Haenszela w celu przetestowania interakcji; w teście tym oceniano, czy względna skuteczność środków antyseptycznych była różna w różnych podgrupach. Przeprowadziliśmy również wstępną analizę, w której uwzględniliśmy tylko pacjentów, którzy ukończyli 30 dni obserwacji. Dwustronne wartości P mniejsze niż 0,05 uważano za wskazujące na istotność statystyczną. Analizę danych przeprowadzono za pomocą oprogramowania Stata, wersja 12.1 (StataCorp).
Wyniki
Uczestnicy testów
Rysunek 1. Rycina 1. Continue reading „Randomizowana próba porównująca środki antyseptyczne ze skórą przy cesarskim dostarczaniu czesc 4”

Genetyczna prywatność kandydatów na prezydenta ad

Czy analiza genetycznych markerów dostarczyłaby nam użytecznych informacji na przykład o McCainie lub Obamie, które wyjaśniłyby implikacje ich rodzinnych historii chorób serca i raka prostaty. Stwierdzono, że niektóre geny mają znaczący związek z chorobą wieńcową – w szczególności z locus w regionie 9p21 chromosomu 9. Trzy regiony w regionie 8q21 chromosomu 8 były odtwarzalnie powiązane z rakiem prostaty. Zarówno 9p21, jak i 8q21 są niekodującymi regionami genomu, co oznacza, że nie ma tam rzeczywistych genów kodujących produkty białkowe, ale mogą być w pobliżu geny, które są ważne, lub mogą istnieć sekwencje regulatorowe w tych regionach, które są ważne w ekspresji innych genów. Te powiązania zostały powtórzone w kilku populacjach i prawdopodobnie są ważne w populacji, ale ich wartość w dostarczaniu informacji o ryzyku dotyczących danej osoby jest poważnie ograniczona. Continue reading „Genetyczna prywatność kandydatów na prezydenta ad”

Ocena genotypowa oprócz wspólnych czynników ryzyka dla przewidywania cukrzycy typu 2 ad

Po drugie, zapytaliśmy, czy informacja o genotypie może dodać do wiedzy o historii rodziny, która jest powszechnie uważana za reprezentującą ryzyko genetyczne. Na koniec zapytaliśmy, czy dodanie informacji genetycznej do informacji o czynnikach ryzyka, które są powszechnie mierzone podczas badania klinicznego w wieku dorosłym, poprawia przewidywanie ryzyka. Użyliśmy tego szkieletu do przetestowania zdolności panelu 18 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP), o których wiadomo, że wiążą się z ryzykiem cukrzycy w przewidywaniu nowych przypadków cukrzycy typu 2 w dużej, prospektywnie przebadanej kohorcie . Metody
Próbka do badań
Badanie Framingham Heart rozpoczęło się w 1948 r. Od zapisania się 5209 osób pochodzenia europejskiego, w wieku od 28 do 62 lat, zamieszkałych w Framingham w stanie Massachusetts; uczestnicy byli następnie badani co 2 lata. Continue reading „Ocena genotypowa oprócz wspólnych czynników ryzyka dla przewidywania cukrzycy typu 2 ad”

Wczesna terapia antyretrowirusowa i śmiertelność wśród zakażonych wirusem HIV czesc 4

Rada monitorująca dane i bezpieczeństwo zalecała rozpowszechnienie tych wczesnych wyników i pilną ocenę dzieci w grupie z odroczonym leczeniem, którzy nie otrzymywali leczenia przeciwretrowirusowego w celu ewentualnego rozpoczęcia leczenia przeciwretrowirusowego. Rada zaleciła także kontynuację wszystkich trzech grup, z modyfikacją w grupie odroczonej terapii, jak wspomniano powyżej. Analiza statystyczna
Wielkość próby została oszacowana przy użyciu metod opracowanych wcześniej dla wielkości próby i oszacowania mocy statystycznej w złożonych badaniach klinicznych.10,11 Założono, że skumulowane prawdopodobieństwo zgonu lub niewydolności reżimu w grupie z odroczoną terapią wynosi 0,06, 0,17, 0,28, 0,39 i 0,49 przez lata odpowiednio 1, 2, 3, 4 i 5. Założono, że w ciągu pierwszych 5 lat obserwacji roczny współczynnik ryzyka progresji lub zgonu choroby wynosiłby 0,51, 0,57, 0,78, 0,85 i 0,88 w grupie, która otrzymywała wczesne ograniczone leczenie przeciwretrowirusowe przez 40 tygodni i 0,51, 0,27 , 0,43, 0,67 i 0,74 w grupie, która otrzymywała wczesną ograniczoną terapię przeciwretrowirusową przez 96 tygodni, w porównaniu z grupą z odroczoną terapią. Założenia te opierają się na szacunkach śmiertelności, czasie do rozpoczęcia terapii przeciwretrowirusowej oraz czasie do niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej w innych kohortach pediatrycznych4,12. Continue reading „Wczesna terapia antyretrowirusowa i śmiertelność wśród zakażonych wirusem HIV czesc 4”