Bezpieczeństwo i skuteczność terapii RNAi dla amyloidozy transtyretyny

Skrobiawica transtyretynowa jest spowodowana przez odkładanie się amyloidu transtyretyny pochodzącego z hepatocytów w nerwach obwodowych i sercu. Podejście terapeutyczne mediowane interferencją RNA (RNAi) może zmniejszyć produkcję transtyretyny. Metody
Zidentyfikowaliśmy silny interferujący RNA o małej oporności na działanie tranitformistyny, który został zamknięty w dwóch różnych formulacjach nanocząsteczek lipidowych pierwszej i drugiej generacji, generując odpowiednio ALN-TTR01 i ALN-TTR02. Każda formulacja była badana w fazie kontrolowanej placebo z użyciem pierwszej dawki w celu oceny bezpieczeństwa i wpływu na poziomy transtyretyny. Najpierw ocenialiśmy ALN-TTR01 (w dawkach 0,01 do 1,0 mg na kilogram masy ciała) u 32 pacjentów z amyloidozą transtyretynową, a następnie oceniali ALN-TTR02 (w dawkach 0,01 do 0,5 mg na kilogram) u 17 zdrowych ochotników.
Wyniki
W obu badaniach zaobserwowano szybkie, zależne od dawki i trwałe obniżenie poziomu transtyretyny. W dawce 1,0 mg na kilogram ALN-TTR01 hamował transtyretynę, ze średnią redukcją w dniu 7 wynoszącą 38%, w porównaniu z placebo (P = 0,01); poziomy zmutowanych i nietoksycznych form transtyretyny zostały obniżone w podobnym stopniu. W przypadku ALN-TTR02 średnie obniżenie poziomów transtyretyny w dawkach od 0,15 do 0,3 mg na kilogram wahało się od 82,3 do 86,8%, z redukcjami 56,6 do 67,1% po 28 dniach (p <0,001 dla wszystkich porównań). Okazało się, że redukcje te są mediowane przez RNAi. Odczyny łagodne do umiarkowanego związane z infuzją wystąpiły u 20,8% i 7,7% pacjentów otrzymujących odpowiednio ALN-TTR01 i ALN-TTR02.
Wnioski
ALN-TTR01 i ALN-TTR02 hamowały wytwarzanie zarówno zmutowanych, jak i nieumiejętnych form transtyretyny, ustanawiając dowód koncepcji terapii RNAi skierowanej na informacyjny RNA transkrybowany z genu wywołującego chorobę. (Finansowane przez Alnylam Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov numery, NCT01148953 i NCT01559077.)
Wprowadzenie
Skrobiawica transtyretynowa jest zagrażającym życiu zaburzeniem spowodowanym odkładaniem się amyloidu transtyretyny pochodzącego z hepatocytów w różnych tkankach i narządach.1,2 Krążenie transtyretyny pochodzi z wątroby3 i może tworzyć złogi amyloidu w nerwach obwodowych oraz w przewodzie pokarmowym, sercu, i nerki. Transtyretyna jest również syntetyzowana przez siatkówkę i sploty naczyniówkowe, 4,5, które mogą prowadzić do złogów szklistych i wapno-krtaniowych. Ponad 100 wariantów genetycznych genu kodującego transtyreinę (TTR) wiąże się z autosomalnymi dominującymi postaciami choroby, znanymi jako rodzinna amyloidotyczna polineuropatia6-8 i rodzinna kardiomiopatia amyloidotyczna.9-11
Najczęstszą mutacją związaną z rodzinną amyloidotyczną polineuropatią jest V30M; oprócz polineuropatii, zaangażowanie serca może przejawiać się wcześniej jako zaburzenia przewodzenia u pacjentów z mutacją V30M i jako kardiomiopatia u niektórych pacjentów z mutacją V30M, którzy mają zaawansowaną chorobę i u pacjentów z rodzinną amyloidotyczną polineuropatią z innymi mutacjami.12,13 Dominujący mutacja związana z rodzinną kardiomiopatią amyloidotyczną to V122I; pacjenci z tą mutacją są podatni na izolowane zajęcie serca i zazwyczaj nie mają polineuropatii.9 Większość pacjentów jest heterozygotami pod względem mutacji TTR, a złogi amyloidu składają się ze zmutowanej i niezmutowanej transtyretyny.14,15
Przeszczepienie wątroby wykonuje się u pacjentów z rodzinną amyloidotyczną polineuropatią, ale ma ona istotne ograniczenia, w tym dostępność przeszczepu oraz istotne zachorowalność i śmiertelność. 16-20 Ponadto, transplantacja eliminuje wytwarzanie zmutowanej, ale nie niemutującej transtyretyny, więc dalsze odkładanie nie zmutowanej transtyretyny występuje po przeszczepie, prowadząc do kardiomiopatii i pogorszenia neuropatii
[więcej w: pląsawica huntingtona, przychodnia aksamitna rejestracja, dyżury aptek wronki ]

Powiązane tematy z artykułem: dyżury aptek wronki pląsawica huntingtona przychodnia aksamitna rejestracja