Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych ad 6

Homozygoty K40 miały liczbowo mniejsze ryzyko choroby niedokrwiennej serca niż homozygoty E40 (iloraz szans, 0,32, 95% CI, 0,06 do 1,09, P = 0,07). Nowe mutacje inaktywujące ANGPTL4, które zidentyfikowaliśmy, były również rzadsze wśród uczestników z chorobą wieńcową niż w grupie kontrolnej. W sumie 13 z 10 552 uczestników z chorobą wieńcową (skumulowana częstość alleli, 0,06%) i 58 z 29 223 kontroli (skumulowana częstość alleli, 0,1%) niosło mutację inaktywującą. Po dostosowaniu do wieku, płci i pochodzenia, obecność mutacji dezaktywującej dała o 44% niższe szanse na chorobę wieńcową niż szanse bez mutacji dezaktywującej (iloraz szans, 0,56, 95% CI, 0,32 do 1,00; P = 0,05 ) (Tabela 3). Dalsze dostosowanie w odniesieniu do stanu w odniesieniu do cukrzycy typu 2, palenia tytoniu i nadciśnienia nie zmieniło istotnie związku między chorobą wieńcową a E40K lub innymi mutacjami inaktywującymi w ANGPTL4 (tabela S5 w dodatkowym dodatku).
Modulowanie ANGPTL4 u myszy i małp
Figura 2. Figura 2. Wpływ REGN1001 na poziomy triglicerydów w surowicy u myszy i małp.Panel A pokazuje poziomy triglicerydów w surowicy u samców myszy na czczo (po pięć w każdej grupie), które były homozygotyczne pod względem ludzkiego ANGPTL4 i pod względem niedoboru ApoE przed i po pojedynczym podskórnym. wstrzyknięcie przeciwciała monoklonalnego (mAb) REGN1001 lub przeciwciała kontrolnego w dawce 10 mg na kilogram masy ciała. Panel B pokazuje poziomy triglicerydów w osoczu u samców małp cynomolgus (10 w każdej grupie), które otrzymywały cotygodniowe dożylne wstrzyknięcia REGN1001 lub przeciwciała kontrolnego w dawce 5 mg na kilogram przez 13 tygodni. Poziomy triglicerydów oceniano przed i 4, 8 i 14 tygodni po rozpoczęciu badania. Panel C pokazuje zmiany od poziomu wyjściowego w poziomach triglicerydów w osoczu u 4 z 5 otyłych rezusów z hiperlipidemią, które otrzymały pojedynczą dawkę dożylną 10 mg REGN1001 na kilogram. Jedna z 5 małp o bardzo wysokim poziomie triglicerydów na linii podstawowej wykazywała dramatyczną redukcję poziomów w osoczu (panel D). W panelach A, B i C wartościami są średnie, a słupki I oznaczają błędy standardowe. Pojedyncza gwiazdka oznacza P <0,05, a podwójna gwiazdka oznacza P <0,001.
Stwierdziliśmy, że powinowactwo wiązania REGN1001 do ANGPTL4 było podobne u ludzi i małp (stała równowagi wiązania dysocjacji [Kd] = 0,1 do 0,4 nM) (Tabela REGN1001 skutecznie blokowało hamowanie LPL przez ANGPTL4 ze stężeniem hamującym 50% 0,4 nM (Tabela S7 w Dodatku Aneks). Ponieważ REGN1001 nie wiąże się z mysią Angptl4, testowaliśmy REGN1001 u samców myszy, które były homozygotyczne pod względem ludzkiego ANGPTL4 i pod względem niedoboru ApoE i które wykazywały genetyczną predyspozycję do hipertriglicerydemii. REGN1001 wiązało się z szybkim i utrzymującym się obniżeniem poziomów triglicerydów w osoczu w 17-dniowym czasie trwania badania (Figura 2A). W ustaleniu, które było zgodne z wynikami poprzednich badań, 30-32 obserwowaliśmy nagromadzenie komórek Touton wypełnionych lipidami i zmian w węzłach chłonnych krezkowych u 21 myszy otrzymujących dietę wysokotłuszczową, które leczono wieloma dawkami REGN1001.
W badaniu z udziałem małp cynomolgus, którym podawano dietę wysokotłuszczową, osoby, które otrzymały REGN1001, miały niższe poziomy triglicerydów w surowicy niż małpy kontrolne (Figura 2B)
[więcej w: ortodonta tarchomin, indeks barthel, okulary do czytania i komputera ]

Powiązane tematy z artykułem: indeks barthel okulary do czytania i komputera ortodonta tarchomin