Kanał potasowy KIR4.1 jako cel immunologiczny w stwardnieniu rozsianym

Stwardnienie rozsiane jest przewlekłą zapalną demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego. Wiele wyników sugeruje, że choroba ma patogenezę autoimmunologiczną; cel odpowiedzi immunologicznej nie jest jeszcze znany. Metody
Przebadaliśmy IgG w surowicy od osób ze stwardnieniem rozsianym w celu zidentyfikowania przeciwciał, które są zdolne do wiązania się z tkanką mózgową i obserwowały swoiste wiązanie IgG z komórkami glejowymi w podgrupie pacjentów. Stosując podejście proteomiczne koncentrując się na białkach błonowych, zidentyfikowaliśmy jako wrażliwy na ATP wewnętrzny rektyfikacyjny kanał potasowy KIR4.1 jako cel przeciwciał IgG. Zastosowaliśmy wieloaspektową strategię walidacji w celu potwierdzenia KIR4.1 jako celu odpowiedzi autoprzeciwciał w stwardnieniu rozsianym i wykazania jej potencjalnej patogenności in vivo.
Wyniki
Stężenia przeciwciał przeciwko KIR4.1 w surowicy były wyższe u osób ze stwardnieniem rozsianym niż u osób z innymi chorobami neurologicznymi i zdrowych dawców (p <0,001 dla obu porównań). Replikowaliśmy to odkrycie w dwóch niezależnych grupach osób ze stwardnieniem rozsianym lub innymi chorobami neurologicznymi (p <0,001 dla obu porównań). Analiza połączonych zestawów danych wskazała obecność przeciwciał w surowicy na KIR4.1 w 186 na 397 osobach ze stwardnieniem rozsianym (46,9%), na 3 z 329 osób z innymi chorobami neurologicznymi (0,9%) iw żadnym z 59 zdrowych dawcy. Te przeciwciała wiążą się z pierwszą pozakomórkową pętlą KIR4.1. Wstrzyknięcie IgG KIR4.1 do cysterne magnae myszy doprowadziło do głębokiej utraty ekspresji KIR4.1, zmienionej ekspresji białka kwaśnego włóknistego glejowego w astrocytach i aktywacji kaskady dopełniacza w miejscach ekspresji KIR4.1 w móżdżku .
Wnioski
KIR4.1 jest celem odpowiedzi autoprzeciwciał w podgrupie osób ze stwardnieniem rozsianym. (Finansowane przez niemieckie Ministerstwo Edukacji i Badań oraz Deutsche Forschungsgemeinschaft.)
Wprowadzenie
Stwardnienie rozsiane, najczęstsza przewlekła choroba zapalna ośrodkowego układu nerwowego (OUN), powoduje niepełnosprawność u większości dotkniętych pacjentów.1,2 Przyczyna tej choroby jest nieznana, ale dane epidemiologiczne sugerują, że istnieje złożona zależność między genetycznymi i czynniki środowiskowe .3,4 Niepewny mechanizm chorobotwórczy, heterogeniczność kliniczna i nieprzewidywalna odpowiedź terapeutyczna zwiększają złożoność choroby.5
Jedna z hipotez sugeruje, że autoreaktywne komórki T są kluczem do patogenezy stwardnienia rozsianego.5 Jednakże badania histopatologiczne wykazały wyraźne odkładanie immunoglobulin i aktywację dopełniacza w ostrych zmianach demielinizacyjnych.6-8 Niektórzy pacjenci ze stwardnieniem rozsianym, którzy mają te stany zmiany chorobowe mają odpowiedź na terapeutyczną wymianę osocza.9 Ponadto, zmniejszanie liczby limfocytów B przez terapeutyczne przeciwciała monoklonalne ma wpływ na aktywność zapalną u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. [10] Wydaje się zatem, że przynajmniej w podgrupie pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, Komórki B i przeciwciała w znacznym stopniu przyczyniają się do choroby.11,12 Jednakże nie ustalono bezpośredniego dowodu klinicznie istotnych przeciwciał w stwardnieniu rozsianym, a cele molekularne odpowiedzi humoralnej w chorobie nie są znane.
Specyficzne autoprzeciwciała w surowicy wobec akwaporyny-4 (AQP4), która ulega ekspresji na astrocytach, opisano wcześniej u osób z zapaleniem nerwu optyk.13,14. Przeciwciało wydaje się wywierać działanie patogenne in vivo i in vitro.15-17. Historycznie, neuromyelitis optica była uważana za odmianę stwardnienia rozsianego
[podobne: ból gardła podczas karmienia piersią, badania do pracy jak wyglądają, aparaty słuchowe dla dzieci ]

Powiązane tematy z artykułem: aparaty słuchowe dla dzieci badania do pracy jak wyglądają ból gardła podczas karmienia piersią